丙型病毒性肝炎

　　丙型病毒性肝炎是由丙肝病毒(HCV)所引起，是通过输血或血制品、血透析、单采血浆还输血球、肾移植、静脉注射毒品、性传播、母婴传播等传染引起的。简介

　　病毒示意图

　　[1]丙肝分布较广，更容易演变为慢性、肝硬化和肝癌。 在预防丙肝的措施上，筛选献血员是重要一环，凡血中抗-HCV阳性或HCVRNA阳性均不能作为献血员。

　　临床表现

　　[2]急性丙型肝炎消化道症状轻，发生黄疸型的比例低，ALT和血清胆红素水平明显低于急性乙型肝炎。

　　检查：丙型肝炎病毒指标包括抗HCV及HCVRNA。

　　治疗措施

　　急性丙型肝炎虽然有部分患者可以自愈，但对所有的急性丙型肝炎患者应给予积极治疗，因为急性期的疗效好。其治疗可根据患者的具体情况进行适当休息、降酶、保肝、抗病毒及其他对症治疗，其中最主要的治疗当属抗病毒治疗。

　　慢性丙型肝炎的治疗，目前国内外公认有效的也只有干扰素，同样应该早期治疗。临床上倾向联合用药。例如，干扰素加胸腺肽或干扰素加病毒唑片。

　　症状

　　(一)潜伏期：丙型肝炎2周—6月，平均40天。

　　(二)临床经过

　　1、急性肝炎 各型病毒均可引起。丙型肝炎超过50%转慢性。 (1)急性黄疸型肝炎：临床经过的阶段性较为明显，可分为三期，总病程2—4个月。黄疸前期：丙型肝炎起病相对较缓，仅少数有发热。少数患者以头痛、发热、四肢酸痛等症状为主，类似感冒。此期主要症状有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为ALT升高。本期持续1—21天，平均5—7天。黄疸期：自觉症状好转，发热消退，尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，1—3周内黄疸达到高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝大、质软、边缘锐利，有压痛及叩痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性。本期持续2—6周围。恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。本期持续2周至4个月，平均1个月。(2)急性无黄疸型肝炎：除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似。相比之下，黄疸型起病较缓慢，症状较轻，主要为全身乏力，食欲下降，恶心、腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及叩痛等。恢复较快，病程大多在3个月内。有些病例无明显症状，易被忽视。实际上无黄疸型发病率远高于黄疸型。 急性丙型肝炎的临床表现一般较轻，多无明显症状或症状很轻，无黄疸型占2/3之上。多数病例无发热，血清ALT呈轻中度升高即使是急性黄疸型病例，血清总胆红素一般不超过52umol/L。

　　2、慢性肝炎 急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史而因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病不明确或虽无肝炎病史，但根据肝组织病理学或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析符合慢性肝炎表现者。慢性肝炎仅见于乙、丙、丁3型肝炎。 轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠不佳、肝少大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体如。肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、痴、脾大，ALT和/或天门冬氨酸氨酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比值异常、丙种球蛋白明显升高。反A≤32g/L，Bil>正常上限5倍，PAT60%—40%，CHE

　　3、重型肝炎(肝衰竭) 是病毒性肝炎中最严重的一种类型，约占全部肝炎中的0.2%-0.5%，病死率高。所有肝炎病毒均可引起重型肝炎，甲型、丙型少见。重型肝炎发生的病因及诱因复杂，包括重叠感染(如乙型肝炎重叠戊型肝炎)、机体免疫状况、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染、有其他合并症(如甲状腺功能亢进、糖尿病)等。(1)急性重型肝炎：又称暴发型肝炎，发病多有诱因。以急性黄疸型肝炎起病，但病情发展迅猛，2周内出现极度乏力，严重消化道症状，出现神经、精神症状，表现为嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等，体检可见扑翼样震颤及病理反射，肝性脑病在Ⅱ度以上(按Ⅳ度划分)。黄疸急剧加深，胆酶分离，肝浊音界进行性缩小，有出血倾向，PTA小于40%，血氨升高，出现中毒性鼓肠，肝臭，急性肾衰竭(肝肾综合征)。即使黄疸很轻，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者，应考虑本病的诊断。本型病死率高。病程不超过三周。(2)亚急性重症肝炎：又称亚急性肝坏死。以急性型肝炎起病，15d至24周出现极度乏力，食欲缺乏频繁呕吐腹胀等中毒症状，黄疸进行性加深，胆红素每天上升≥17.1umol/L或大于正常值10倍，明显腹胀，肝性脑病Ⅱ度以上，有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度<40%。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型;首先出现腹水及其相关症侯(包括胸水等)恩者，称为腹水型。亚急性重型肝炎晚期可有难治性并发，如脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酶碱平衡失调(低钠、低钾、低镁、碱中毒等)。白细胞升高、血红蛋白下降、低血糖低胆固醇，低胆碱酯酶。一旦出现肝肾综合征，预后极差。本型病程较长，常超过3周至数月：容易转化为慢性肝炎或肝硬化。(3)慢性重型肝炎：临床表现同亚急性重症肝炎，但有如下基础：①慢性肝炎或肝硬化病史;②慢性HBV携带史;③无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痴等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变者(如A/G比值下降或倒置，丙种球蛋白升高);④肝穿刺检查支持慢性肝炎;⑤慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其他肝炎病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型或其他肝炎病毒引起的急性或亚急性重症肝炎。

　　4、淤胆型肝炎 以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细管肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻。黄疸较深，持续3周以上，甚至持续数月或更长。有皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，PAT>60%，γ—谷氨酰胎酶，碱性酶，总胆汁酸，胆固醇等升高，ATL初期升高，中后期可正常。大多数病人可顺利恢复。在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述百万者，为慢性淤胆型肝炎，其发生率较急性者多，预后较差。

　　5、肝炎硬化 根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。①活动性肝硬化，有慢性肝炎活动的表现ALT升高，乏力及消化道症状明显，荒诞白蛋白下降。伴有腹壁、食道静脉曲张，腹水，肝缩小质地变，脾进行性增大，门静脉、脾静脉增宽等门脉搏高压征表现。②静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征。

　　根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。①代偿性肝硬化，指早期肝硬化Child—Pugh A级。A≥35g/L，Bil>35μmol/L，PAT<60%。可有门脉高压征，但腹水、肝性脑病或上消化道大出血;②失代偿性肝硬化，指中晚期肝硬化，属Child—Pugh B、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如A>35g/L，A/G>1.0，Bi>35μmol/L，PAT<60%。可有腹水，肝性脑病或门脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。 未达到肝硬化诊断标准，但肝纤维化表现较明显者，称肝炎肝纤维化。主要根据组织病理学作出诊断，B超及血清学指标如透明质酸，Ⅲ型前胶原胎、Ⅳ型胶原，层连蛋白等可供参考。

　　特殊人群肝炎的表现：(1)小儿病毒性肝炎：急性肝炎多为黄疸型，以甲型肝炎为主。一般起病较急，黄疸前期较短，消化道症状和呼吸道症状较明显，早期易误诊为上呼吸道感染或消化道疾病。肝脾肿大较显著。黄疸消退较快病程较短。婴儿肝炎病情较重，可发展为急性重型肝炎。小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。因小儿免疫系统发育不成熟，感染HBV后易成免疫耐受状态，多不表现症状而彻底隐性感染，或成为无症状HBV携带者。(2)老年病毒性肝炎：老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎多见，以黄疸型为主。老年慢性肝炎较急性者为多：其特点是黄疸发生率高，黄疸较深，持续时间较长;淤胆型较多见;合并症较多;重型肝炎比例高;预后较差。(3)妊娠期肝炎：妊娠期肝脏负担加重，感染肝炎病毒后症状较重，尤其以妊娠后期为严重，其特点为：消化道症状较明显，产后大出血多见，重型肝炎比例高，因而病死率也较高。可对胎儿有影响(早产、死胎、畸形)。妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达30%以上。如为HBV或HCV感染者，可垂直传播给胎儿。

　　传播途径

　　传播途径类似乙型肝炎，但由于体液中HCV含量较少，且为RNA病毒，外界抵抗力较低，其传播方式较乙型肝炎局限，传染力也较乙肝病毒为弱。主要通过肠道外途径传播。

　　(1)输血及血制品传播：曾是最主要的传播途径，在20世纪80年代后期至90年代中期，输血后肝炎70%以上是丙型肝炎。随着筛查方法的改善，此传播方式已得到明显控制，但抗HCV阴性的HCV携带供血员尚不能筛除，输血仍有传播丙型肝炎的可能，特别是反复输血、血制品者。

　　(2)注射、针刺、器官移植、血液透析传播：国内报道80%以上静脉毒瘾者为抗HCV阳性。血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群。

　　(3)生活密切接触传播：散发的HCV感染者中约40%无明显的输血及血制品、注射史，称为社区获得性，其中的大部分由生活密切接触传播。

　　(4)性传播：精液和唾液中存在HCV，性接触传播不容忽视。多个性伴侣及同性恋者属高危人群。

　　(5)母婴传播：母亲为HCV感染者的婴儿，感染HCV的几率约10%。

　　(6)其他：清毒操作不严格的拔牙、刺青、打耳洞、修面及扦脚等。

　　病因病理

　　病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害的一组全身性传染病。按病原学分类，目前已确定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎，通过实验诊断排除上述类型肝炎着称为非甲—戊型肝炎。最近发现的庚型肝炎病毒和输血传播病毒是否引起肝炎未有定论。甲型和戊型肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型多表现为急性感染;乙型、丙型、丁性大多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。目前对病毒性尚缺乏特效治疗方法。甲型和乙型可通过疫苗预防，丙型、丁型尚无疫苗。

　　发病机制

　　HCV进入体内之后，引起病毒血症。血浆中HCV浓度约为100—100000000/ml。病毒血症间断地出现于整个病程。在第一周即可从血液或肝组织中用PCR法检出HCV RNA。第2周开始，可检出抗HCV。少部分病例感染3个月后才检测到抗HCV。由于缺乏适当的细胞培养体系，HCV致病机制方面的研究受到一定限制。目前研究认为HCV致肝细胞损伤有下列因素的参与，其中免疫应答起着更重要的作用。(1)HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变;另外，HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白(如包膜蛋白)时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用。(2)宿主免疫因素已证实肝组织内存在HCV特异细胞毒性淋巴细胞(CD8+T细胞)，可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除HCV的同时，也导致了免疫损伤。(3)自身免疫，HCV感染者常伴有自身免疫改变，如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似;常合并自身免疫性疾病，血清中可检出多种自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等，均提示自身免疫机制的参与。(4)细胞凋亡：正常人肝组织内无Fas分子的表达HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达，同时，HCV可激活CTLFasL五，Fas和FasL是诱导细胞凋灭亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞凋亡。

　　HCV感染后易慢性化，超过50%的HCV感染者转为慢性化的可能原因主要有：(1)HCV的高度变异性。HCV在复制过程中由于所依赖之RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，在HCV RNA的复制过程中容易出现错误;同时由于机体免疫压力使HCV不断发生变异，甚至在同一个体出现变种毒株，病毒即以此来逃避宿主机体的免疫监视，导致慢性化;(2)HCV对肝外细胞的泛嗜性。特别是存在于外周血单核细胞(PBMC)中的HCV，成为反复感染肝细胞的来源;(3)HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受，造成病毒持续感染。 HCV与HCC的关系也很密切。但HCV与HBV不同，它不经过与肝细胞染色体整合的过程。从HCV感染到HCC的发生通常要通过慢性肝炎和肝硬化的阶段。现在认为，慢性炎症导致肝细胞不断的破坏和再生是HCC发生的重要因素。

　　病理变化

　　1、基本病变 病毒性肝炎以肝损害为主，肝外器官可有一定损害。各型肝炎的基本病理改变表现为弥漫性变形、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生。 肝细胞变形通常表现为气球样变。病变早期以气球样变为主，表现为肝细胞肿胀，胞核浓缩，胞浆颜色变浅、透亮，状如气球，称之为气球样变。一些肝细胞体积缩小，胞核固缩甚至消失，由于核算含量减少，胞浆嗜酸性染色增强，成伊红色圆形小体，称嗜酸性小体，此为嗜酸性变。肝细胞坏死根据坏死的形态、范围可分为单细胞坏死点状坏死(肝叶内数个肝细胞坏死)灶状坏死(肝小叶内小群肝细胞坏死)，碎屑状坏死(PN)。肝实质与间质之间肝细胞的坏死)，桥接坏死(BN)。小叶中央静脉之间或中央静脉与汇管区之间形成的条索状肝细胞坏死，融合坏死(多个小叶范围融合的坏死)。

　　炎症细胞浸润是判断炎症活动度的一个重要指标，浸润细胞主要为淋巴细胞，以CD8+或CD4+的T细胞为主，其他尚有单核细胞，浆细胞和组织细胞。 间质增生包括Kupfuer细胞增生，间叶细胞核纤维母细胞增生，细胞外基质(ECM)增多和纤维化形成。肝细胞再生的机理尚有待阐明。最近有研究发现骨髓干细胞可诱导分化为肝细胞，其中间细胞可能为卵圆细胞。肝脏出现病变时有卵圆细胞被激活并增殖。骨髓干细胞—卵圆细胞—肝细胞的演进关系需要更直接的证据。再生的肝细胞体积较大，沿网状支架生长，当网状支架塌陷时，再生肝细胞可排列成结节状导致肝小叶结构紊乱。